人們使用天然產(chǎn)物作為藥物來(lái)預(yù)防、治療疾病已有上千年歷史。天然產(chǎn)物來(lái)源非常豐富，其中微生物來(lái)源天然產(chǎn)物，即微生物藥物是目前開(kāi)發(fā)臨床抗菌、抗腫瘤、免疫抑制劑等藥物的重要資源，其在農(nóng)業(yè)、食品、軍事等領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用。
微生物藥物是指微生物在生命活動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的具有生理活性的次生代謝產(chǎn)物及其衍生物。由于微生物的多樣性，微生物藥物的分類(lèi)也是不盡相同的：(ⅰ) 按照來(lái)源可分為來(lái)源于微生物整體或部分實(shí)體的藥物、來(lái)源于微生物初級(jí)代謝產(chǎn)物的藥物、來(lái)源于微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物的藥物；(ⅱ) 按照微生物的性質(zhì)可分為海洋微生物藥物、稀有放線(xiàn)菌微生物藥物、極端微生物藥物等；(ⅲ) 按照藥物的結(jié)構(gòu)式及性質(zhì)可分為氨基糖苷類(lèi)抗生素、核苷類(lèi)抗生素、核糖體肽、萜類(lèi)、聚酮化合物；研究人員通常采用結(jié)構(gòu)式的形式對(duì)微生物藥物進(jìn)行分類(lèi)，因?yàn)檫@種分類(lèi)方法更有助于他們對(duì)藥物進(jìn)行分析、預(yù)測(cè)，從而在研發(fā)的過(guò)程中發(fā)掘出更多類(lèi)似的藥物。下文將以結(jié)構(gòu)形式的分類(lèi)方法對(duì)微生物藥物進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹，并陳述目前微生物藥物結(jié)合合成生物學(xué)技術(shù)的一些成果。
氨基糖苷類(lèi)抗生素由氨基環(huán)醇類(lèi)化合物以配糖鍵的形式與一個(gè)或多個(gè)氨基糖分子配合而成，是曾經(jīng)治療細(xì)菌感染的一線(xiàn)臨床藥物，如治療由革蘭氏陰性菌所引發(fā)嚴(yán)重感染的慶大霉素。慶大霉素在人類(lèi)與病源微生物的抗?fàn)幹凶鞒隽司薮筘暙I(xiàn)，但隨著普遍的使用，它的耳毒性和腎毒性等毒副作用也凸顯出來(lái)，導(dǎo)致其逐漸被淘汰。但氨基糖苷類(lèi)抗生素的研發(fā)進(jìn)程并沒(méi)有停下，在研究人員的努力下，更多的新型氨基糖苷類(lèi)抗生素被不斷地開(kāi)發(fā)出來(lái)，如Valienamine等。
圖1 Valienamine天然多步合成途徑及改造后的簡(jiǎn)化合成途徑
（圖源：合成生物學(xué)期刊）
Valienamine（C7N氨基環(huán)醇）是一種新型的氨基糖苷類(lèi)抗生素，可用于開(kāi)發(fā)生物活性的糖苷酶抑制劑，應(yīng)用于2型糖尿病藥物治療領(lǐng)域，但是由于結(jié)構(gòu)中存在多手性中心，因此對(duì)其進(jìn)行化學(xué)全合成非常困難。馮雁、白林泉等[1]結(jié)合合成生物學(xué)，利用了基因重組、蛋白質(zhì)進(jìn)化等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了一步法發(fā)酵生產(chǎn)valienamine，大大簡(jiǎn)化了常規(guī)生產(chǎn)時(shí)的多個(gè)合成步驟。這也證明，利用合成生物學(xué)的理念和手段，可以將已有的合成途徑進(jìn)行理性改造，從而大幅提高藥物效價(jià)。
核苷類(lèi)抗生素應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，在臨床上用于治療病毒感染性疾病，如噴司他丁；在農(nóng)業(yè)上用于生物防治植物病蟲(chóng)害，如多氧霉素等。核苷類(lèi)抗生素的生物合成邏輯并不復(fù)雜，一般是通過(guò)簡(jiǎn)單的堿基模塊構(gòu)建復(fù)雜的分子，但在這個(gè)合成的過(guò)程中會(huì)涉及到許多復(fù)雜的酶反應(yīng)。
圖2 嘌呤核苷類(lèi)抗生素的靶向基因組挖掘
（圖源：合成生物學(xué)期刊）
近年來(lái)，核苷類(lèi)抗生素生物合成領(lǐng)域取得了多項(xiàng)突破，為通過(guò)合成生物學(xué)針對(duì)性地制造人工設(shè)計(jì)的核苷類(lèi)藥物鋪平了道路，如陳文青等[2]近期報(bào)道了一種靶向基因組挖掘方法，尋找并表征了部分嘌呤核苷抗生素的生物合成途徑，為合理尋找嘌呤類(lèi)抗生素開(kāi)辟了新的途徑。
核糖體肽是一大類(lèi)具有高度結(jié)構(gòu)多樣性和多種生物活性的天然產(chǎn)物，到目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20多個(gè)不同的核糖體肽家族，其中硫肽類(lèi)抗生素是研究人員投入精力研發(fā)最多的一類(lèi)核糖體肽，如那西肽、硫鏈絲菌素、絲裂霉素等。絲裂霉素（Siomycin）是硫肽抗生素的重要代表，可有效拮抗多種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，并易被用作動(dòng)物抗菌劑使用。
圖3 凸顯了運(yùn)用基因組挖掘和合成生物學(xué)技術(shù)探索核糖體肽的潛力
（圖源：合成生物學(xué)期刊）
劉文等[3]基于硫肽抗生素與原核病原體的構(gòu)效關(guān)系等合成生物學(xué)信息，構(gòu)建了一個(gè)新型的硫肽化合物組合合成平臺(tái)，提出了利用喹啉酸及其類(lèi)似物喂養(yǎng)工程菌以生產(chǎn)硫肽抗生素的思路，凸顯了運(yùn)用合成生物學(xué)技術(shù)探索核糖體肽的潛力。
萜類(lèi)是自然界中最為豐富的一類(lèi)化合物，是概括所有異戊二烯的聚合物以及它們衍生物的總稱(chēng)，根據(jù)分子中包括異戊二烯單位的數(shù)目將萜類(lèi)可分為：?jiǎn)屋?、倍半萜、二萜、倍半萜、三萜、四萜、多萜?？汞懠菜幬锴噍锼匾约翱拱┧幬镒仙即级紝儆谳祁?lèi)化合物。時(shí)至今日，萜類(lèi)化合物的生物合成的技術(shù)雖然還不夠成熟，但也引起了許多研究人員的研發(fā)熱情。
圖4 釀酒酵母中萜類(lèi)化合物合成通路
（圖源：合成生物學(xué)期刊）
劉天罡等[4]通過(guò)對(duì)萜類(lèi)化合物 “定向合成代謝”的深刻理解，構(gòu)建了一個(gè)含有3個(gè)不同模塊（底物供給模塊、不同異戊二烯前體合成模塊、萜類(lèi)合酶模塊）的萜類(lèi)化合物組合生物合成平臺(tái)，研究不同模塊的生物合成萜類(lèi)化合物的能力。在此基礎(chǔ)上，劉天罡等以基因重組改造過(guò)的釀酒酵母為工程菌、葡萄糖為原料，生產(chǎn)了部分新型的倍半萜類(lèi)化合物，彰顯了生物合成萜類(lèi)化合物較好的前景。
聚酮化合物是一類(lèi)由生物體產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，其中具有重要藥用價(jià)值的有阿維菌素、土霉素、紅霉素等，它們多為放線(xiàn)菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物，主要在菌體生長(zhǎng)的穩(wěn)定期產(chǎn)生，但聚酮化合物的發(fā)酵產(chǎn)量卻并不理想。在研究人員的不斷努力下，聚酮化合物的生產(chǎn)方法也得到了一定的改進(jìn)。目前提高聚酮化合物發(fā)酵產(chǎn)量的方法多為改變前體供應(yīng)代謝流。以紅霉素為例，紅霉素的生物合成通常是以丙酰輔酶A為直接前體，但丙酰輔酶A的過(guò)量供應(yīng)會(huì)導(dǎo)致高丙?；鸬姆答佉种?，從而影響紅霉素的發(fā)酵，而葉邦策等[5]開(kāi)發(fā)了一種能解除丙?；D(zhuǎn)移酶引起的反饋抑制來(lái)提高細(xì)胞中丙酰輔酶A供應(yīng)的策略，結(jié)果顯示，基因工程菌株中紅霉素產(chǎn)量比工業(yè)高產(chǎn)菌株Ab高出22%。改變前體供應(yīng)代謝流方法的發(fā)現(xiàn)提供了一定的在生產(chǎn)過(guò)程中提高產(chǎn)物產(chǎn)量的策略。
有人說(shuō)，21世紀(jì)是生物工程的世紀(jì)，這句話(huà)雖有些以偏概全，但也不可否認(rèn)生物技術(shù)及其衍生產(chǎn)品正在逐步走入大眾的視野中，微生物藥物也是如此，從以往單一的抗生素到現(xiàn)今多種多樣的治療藥物，我們都能看到它們強(qiáng)大的生物活性、藥理作用，這說(shuō)明了微生物藥物的應(yīng)用前景十分美好，但我們也不能因此止步不前，而是應(yīng)該繼續(xù)發(fā)掘更多的東西，并結(jié)合合成生物學(xué)等相關(guān)理論、技術(shù)，以此推動(dòng)生物領(lǐng)域的進(jìn)步。
參考資料：
[1] CUI Li, ZHU Ying, GUAN Xiaoqing, et al.Denovo biosynthesis of β-valienamine in engineered streptomyces hygroscopicus5008[J]. ACS Synthetic Biology, 2016, 5 (1): 15-20.
[2] XU Gudan, KONG Liyuan, GONG Rong, etal.Coordinated Biosynthesis of the Purine Nucleoside Antibiotics Aristeromycinand Coformycin in Actinomycetes[J]. Appl Environ Microbiol, 2018, 84 (22):e01860-18.
[3] WANG Jian, LIN Zhi, BAI Xuebing, etal.Optimal design of thiostrepton-derived thiopeptide antibiotics and theirpotential application against oral pathogens[J]. Organic Chemistry Frontiers,2019, 6 (8): 1194-1199.
[4] BIAN Guangkai, HOU Anwei, YUAN Yujie,et al.Metabolic Engineering-Based Rapid Characterization of a SesquiterpeneCyclase and the Skeletons of Fusariumdiene and Fusagramineol from Fusariumgraminearum[J]. Organic Letters, 2018, 20 (6): 1626-1629.
[5] YOU Di, WANG Miaomiao, YIN Bincheng, etal.Precursor Supply for Erythromycin Biosynthesis: Engineering of PropionateAssimilation Pathway Based on Propionylation Modification[J]. ACS SyntheticBiology, 2019, 8 (2): 371-380.
封面圖源：網(wǎng)絡(luò)
（文章內(nèi)容源于相關(guān)研究資料的整理，若有不足之處，歡迎指正）
